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I.9 Wirkungsmechanismus von Rac am Zytoskelett

Aktiviertes Rac bewirkt in Kulturzellen die Bildung von Lamellipodien, breiten

Zellausstülpungen, die von einem Aktinnetzwerk durchzogen sind (Allen, 1997). Sie kommen

z. B. am führenden Rand migrierender Zellen vor. Auch Zellausstülpungen an der apikalen

Zellmembran, die „membrane ruffles“, werden durch Rac hervorgerufen. Die Effekte von Rac

auf das Zytoskelett sind besonders wichtig für die Zellmigration. Zu den Effektoren von Rac

(und Cdc42) gehören die Ser/Thr-Kinasen der PAK Protein-Familie („p21 activated kinase“),

die die Fähigkeit besitzen, Lamellipodien und Filopodien hervorzurufen (Sells, 1997). Es gibt

zwei Ansatzpunkte von PAKs am Zytoskelett (Abb. A8). Zum einen hemmen die PAKs die

MLCK durch Phosphorylierung und führen dadurch zur Verminderung der Aktin-Kabel

(Sanders, 1999). Zum anderen phosphorylieren PAKs eine weitere Kinase, die LIM Kinase

(LIMK) (Edwards, 1999). LIMK phosphoryliert und inhibiert Cofilin, das dafür bekannt ist,

die Depolymerisierung von Aktinfilamenten zu vermitteln. Durch die Hemmung der

Depolymerisierung stabilisiert Rac über PAK und LIMK die Aktinfilamente. Rac bindet

außerdem WAVE, ein WASP-ähnliches Protein, das sich in „membrane ruffles“ befindet und

wie WASP/N-WASP mit Arp2/3 interagiert (Miki, 1998).

Abb. A8: Wirkungsmechanismus

von Rac am Zytoskelett

PAK phosphoryliert und aktiviert

LIMK, und LIMK phosphoryliert

und hemmt Cofilin. Da aktives

Cofilin die Depolymerisierung

von Aktinfilamenten bewirkt,

wird durch diesen Mechanismus

die Depolymerisierung von Aktin

gehemmt und die Aktinfilamente

stabilisiert. PAK hemmt

außerdem die MLCK durch

Phosphorylierung, was zur

Verminderung der Aktin-Kabel

führt.

Cofilin Cofilin

MLC

inaktivaktiv

Stabilisierung

der Aktinfilamente

Depolymerisierung

der Aktinfilamente

LIMK

MLCK

Destabilisierung

der Aktinfilamente

Rac

PAK

Cofilin Cofilin

MLC

inaktivaktiv

Stabilisierung

der Aktinfilamente

Depolymerisierung

der Aktinfilamente

LIMK

MLCK

Destabilisierung

der Aktinfilamente

Rac

PAK

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