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I.10 Nicht-Zytoskelett-assoziierte Funktionen

Außer an der Regulation des Zytoskeletts sind die Rho-GTPasen an der Regulation der

Transkription und an der Aktivierung der NADPH-Oxidase beteiligt.

Rho, Rac und Cdc42 aktivieren die SRF-abhängige Transkription (SRF = Serum response

factor), worunter z. B. die Transkription von Aktin und Myosin fällt (Hill, 1995). Rac und

Cdc42 aktivieren darüber hinaus die „Stress aktivierten Proteinkinasen“ (SAPK) JNK („c-jun

N-teminale Kinase“) und p38 (Bagrodia, 1995; Frost, 1996). Diese Kinasen translozieren

nach ihrer Aktivierung in den Zellkern. Dort phosphorylieren und aktivieren sie die

Transkriptionsfaktoren c-Jun und c-Fos, die Gene für Zelldifferenzierung und

Zellproliferation regulieren. Über die Stimulation der vom Transkriptionsfaktor E2F

abhängigen Transkription können Rac und Cdc42 die Expression von Cyclin D

erhöhen und

die Transformation der Zelle begünstigen (Gjoerup, 1998).

Eine besondere Funktion von Rac ist seine Beteiligung an der Aktivierung der phagozytären

NADPH-Oxidase. Rac löst die Bildung des NADPH-Oxidase Komplexes aus p47phox,

p67phox und Rac aus (Ridley, 1995; Diekmann, 1994). Durch diesen Komplex wird

Cytochrom b558 aktiviert, das in der Membran von Phagolysosomen lokalisiert und für den

Elektronentransfer verantwortlich ist, der zur Bildung des Superoxidanions O

führt.

I.11 Funktionen und Interaktionen der Rho-Isoformen

Am besten erforscht sind die Rho-GTPasen RhoA, Rac1 und Cdc42. In der letzten Zeit

wurden jedoch auch vermehrt die anderen Mitglieder der Rho-Familie untersucht.

Viele der Rho-Isoformen haben ähnliche Effekte auf das Zytoskelett wie RhoA, Rac und

Cdc42, d. h. die Bildung von Aktin-Kabeln, Lamellipodien und Filopodien (Aspenström,

2004). Sie üben aber, trotz der hohen Sequenzidentität, auch spezifische Funktionen aus, wie

z. B. die Insulin vermittelte Glucoseaufnahme (TC10) (Khan, 2002), die Hemmung der

Endosomenbeweglichkeit (RhoD) (Gasman, 2003) oder die Förderung der Metastasierung

von Krebszellen (RhoC) (Ikoma, 2004). Den Funktionen entsprechend haben die Rho-

Isoformen sowohl spezifische als auch gemeinsame Effektorproteine.

Rho-GTPasen interagieren miteinander, sowohl in synergistischer als auch in antagonistischer

Weise. RhoE und RhoD beispielsweise können RhoA-Effekte auf das Zytoskelett

antagonisieren (Tsubakimoto, 1999; Riento, 2003), und RhoH unterdrückt die Aktivierung der

MAPK p38 und des Transkriptionsfaktors NFκB durch Rho, Rac und Cdc42 (Li, 2002). In

neuronalen Zellen wirken RhoD und Rnd1 als Gegenspieler (Zanata, 2002).

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